วิถีเมแทบอลิซึม mevalonate pathway เป็นมูลฐานการสังเคราะห์โมเลกุลหลายอย่างทางชีวภาพ รวมทั้งคอเลสเตอรอลเอนไซม์ 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA reductase) เป็นองค์ประกอบจำเป็นโดยทำกิจแรกของขั้นตอน 37 ขั้นตอนภายในวิถีผลิตคอเลสเตอรอล และมีอยู่ในเซลล์ของสัตว์ทุกเซลล์

ให้สังเกตว่า LDL-C ไม่ได้วัดอนุภาค LDL จริง ๆเป็นเพียงแค่ค่าประมาณ (ไม่ได้วัดจากตัวอย่างเลือด) ของจำนวนคอเลสเตอรอลที่อนุภาค LDL ทั้งหมดขนส่งให้สังเกตดัวยว่า อนุภาค LDL ขนส่งโมเลกุลไขมันจำนวนมาก ปกติ 3,000-6,000 โมเลกุลต่ออนุภาคไขมันรวมทั้งคอเลสเตอรอล ไตรกลีเซอไรด์ ฟอสโฟลิพิด เป็นต้นดังนั้น แม้ถ้าวัดโมเลกุลคอเลสเตอรอลเป็นร้อย ๆ หรือพัน ๆ ภายในอนุภาค LDL โดยเฉลี่ยจริง ๆ ก็ยังไม่ได้แสดงค่าโมเลกุลไขมันอื่น ๆ และไม่แสดงแม้แต่จำนวนอนุภาค LDL จริง ๆ

ยา

• PCSK9 inhibitor ที่บริษัทหลายบริษัทกำลังทดลองทางคลินิกอยู่ มีประสิทธิผลลด LDL ยิ่งกว่าสแตติน รวมทั้งที่ให้สแตตินอย่างเดียวขนาดสูง (แต่อาจไม่ยิ่งกว่าการให้สแตตินบวกกับอีเซทิไมบ์)
• สแตติน ลดระดับอนุภาค LDL โดยยับยั้งเอนไซม์ HMG-CoA reductase ในเซลล์ซึ่งเป็นขั้นตอนกำหนดอัตรา (rate-limiting step) การสังเคราะห์คอเลสเตอรอล เพื่อทดแทนการมีคอเลสเตอรอลน้อยลง ร่างกายก็จะสังเคราะห์หน่วยรับ LDL (รวมทั้งในตับ) เพิ่มขึ้น ทำให้เซลล์นำอนุภาค LDL ออกจากน้ำนอกเซลล์รวมทั้งเลือดยิ่งขึ้น
• อีเซทิไมบ์ ลดการดูดซึมคอเลสเตอรอลของลำไส้ ดังนั้น จึงสามารถลดความเข้มข้นของอนุภาค LDL เมื่อให้พร้อมกับสแตติน[37]
• ไนอาซิน (วิตามินบี3) ลด LDL โดยยับยั้งเอนไซม์ "diacylglycerol acyltransferase 2" ในตับโดยเฉพาะ เป็นการลดการสังเคราะห์ไตรกลีเซอไรด์และการหลั่ง VLDL (very low-density lipoprotein) ผ่านหน่วยรับ HM74[38] และ HM74A หรือ GPR109A[39]
• มีการวิจัย CETP inhibitor หลายอย่างเพื่อเพิ่มความเข้มข้นของ HDL แม้ยาจะเพิ่ม HDL-C อย่างน่าทึ่ง แต่จนถึงปัจจุบันก็ยังไม่มีผลลดปัญหาโรคหลอดเลือดแดงแข็งอย่างคงเส้นคงวา คนไข้บางพวกยังกลับมีอัตราการตายที่สูงขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกอีกด้วย
• clofibrate มีประสิทธิผลลดระดับคอเลสเตอรอล แต่สัมพันธ์กับอัตราตายเพราะมะเร็งและโรคหลอดเลือดสมองที่สูงขึ้นอย่างสำคัญ[40] fibrate อื่น ๆ ที่ได้พัฒนาและตรวจสอบเร็ว ๆ นี้ เช่น fenofibric acid[41] ได้โปรโหมตใช้โดยหลักเพื่อลดอนุภาค VLDL (รวมไตรกลีเซอไรด์) ไม่ใช่เพื่อลดอนุภาค LDL แต่ก็อาจช่วยเมื่อรวมใช้กับกลยุทธ์อื่น ๆ โดยมีผลไม่พึงประสงค์ที่จัดว่าดีกว่า
• tocotrienol (ซึ่งเป็นสมาชิกของกลุ่มวิตามินอี) บางอย่าง โดยเฉพาะในกลุ่ม delta-tocotrienol และ gamma-tocotrienol ได้โปรโหมตเป็นทางเลือกที่ไม่ต้องใช้ใบสั่งแพทย์ของสแตตินเพื่อรักษาระดับคอเลสเตอรอลสูง โดยได้แสดงนอกกาย (in vitro) แล้วว่ามีผล โดยเฉพาะก็คือ gamma-tocotrienol ดูเหมือนจะมีฤทธิ์ยับยั้ง HMG-CoA reductase และสามารถลดการผลิตคอเลสเตอรอล[42] เหมือนกับสแตติน การลดระดับ LDL ภายในตับอาจเพิ่มการสังเคราะห์หน่วยรับ LDL ของเซลล์และดังนั้น จึงลดระดับ LDL ในน้ำเลือด คำถามหลักที่ยังไม่ได้คำตอบก็คือ ผลดีผลเสียของสารเหล่านี้เทียบกับสแตตินได้เช่นไร เพราะสแตตินเป็นสารที่ได้การวิเคราะห์ในงานวิจัยและการทดลองทางคลินิกเป็นจำนวนมากกับมนุษย์ตั้งแต่กลางคริสต์ทศวรรษ 1970
• สารจากพืชที่ใช้ในอาหารเสริม คือ phytosterol ยอมรับอย่างกว้างขวางว่ามีประสิทธิผลลด LDL[43] แม้จะยังไม่มีหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ว่ามีผลดีต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) หรือต่ออัตราตายโดยทั่วไปหรือไม่[44] แนวทางเสริมเพื่อลด LDL (Health Canada, EFSA, ATP III, FDA)) แนะนำให้ทาน phytosterol 1.6-3.0 กรัม/วัน โดยมีงานวิเคราะห์อภิมานปี 2009 ที่แสดงว่า สามารถลดคอเลสเตอรอล LDL ได้ 8.8% ถ้าทานโดยเฉลี่ยที่ 2.15 กรัม/วัน[45]
• อินซูลิน ทำให้เอนเไซม์ HMG-CoA reductase ออกฤทธิ์ เทียบกับกลูคากอนที่ลดฤทธิ์ของเอนเไซม์[46] โปรตีนที่ทานจะกระตุ้นการผลิตกลูคากอน เทียบกับอินซูลินที่การทานคาร์โบไฮเดรตจะกระตุ้น[ต้องการอ้างอิง] การทานคาร์โบไฮเดรตแล้วเปลี่ยนเป็นกลูโคสซึ่งเพิ่มระดับกลูโคสในเลือด จะทำให้อินซูลินเพิ่มขึ้นโดยทั่วไป ในผู้ไม่เป็นเบาหวาน ระดับกลูคากอนจะต่ำมากเมื่อระดับอินซูลินสูง แต่ในคนไข้เบาหวาน ร่างกายจะไม่ระงับการผลิตกลูคากอนหลังทานอาหาร
• การลดความเข้มข้นของลิพิดในเลือด คือ ไตรกลีเซอไรด์ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของ VLDL ช่วยลดความเข้มข้นของอนุภาค LDL ขนาดเล็ก เพราะอนุภาค VLDL ที่มีกรดไขมันสูงจะแปรเป็นอนุภาค LDL ขนาดเล็กและหนาแน่นในเลือด

พฤติกรรม

• วิธีที่ได้ผลดีสุดก็คือลดไขมันที่ท้อง (abdominal cavity) นอกเหนือไปจากลดไขมันทั่วร่างกาย[ต้องการอ้างอิง] เพราะไขมันเช่นนี้ ซึ่งมีฤทธิ์ทางเมแทบอลิซึมยิ่งกว่าไขมันใต้ผิวหนังพบว่า ส่งสัญญาณผ่านเอนไซม์หลายอย่างรวมทั้ง resistin[ต้องการอ้างอิง] ซึ่งเพิ่มการดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และเพิ่มความเข้มข้นของอนุภาค VLDL ที่ไหลเวียน ดังนั้น จึงเพิ่มทั้งความเข้มข้นของอนุภาค LDL และทำให้เป็นโรคเบาหวานเร็วยิ่งขึ้น
• อาหาร ketogenic diet ซึ่งมีไขมันสูง มีโปรตีนพอสมควร และมีคาร์โบไฮเดรตต่ำ เป็นอาหารทางการแพทย์เพื่อรักษาโรคลมชักในเด็ก ก็อาจก่อปฏิกิริยาเหมือนกับการทานไนอาซิน คือลด LDL และเพิ่ม HDL ผ่านกรด beta-hydroxybutyrate ที่จับกับหน่วยรับไนอาซิน (niacin receptor, HM74A)[39]

สารต้านอนุมูลอิสระ

เพราะอนุภาค LDL ดูเหมือนจะไม่เป็นอันตรายจนกระทั่งเข้าไปอยู่ในผนังหลอดเลือดแล้วเติมออกซิเจนโดยอนุมูลอิสระ[47]จึงคาดว่า การทานสารต้านอนุมูลอิสระและการรับอนุมูลอิสระให้น้อยสุดอาจลดบทบาทของ LDL ต่อโรคหลอดเลือดแดงแข็ง แม้ผลจะยังไม่ชัดเจน[48][49]